近日，学校附属无锡医院与香港中文大学等合作，在国际耐药权威杂志、中科院双一区top期刊 《Drug Resistance Updates》（IF=21.7）在线发表题为《Targeting DNA damage response pathways in tumor drug resistance: Mechanisms, clinical implications, and future directions》的综述研究成果。该成果深入揭示了肿瘤DDR耐药的分子机制，探讨了这些机制在当前治疗策略中的临床意义。团队同时讨论了克服DDR耐药的新兴方法，包括新型DDR抑制剂开发、联合治疗策略以及基于生物标志物的精准医疗方案。重点展望了未来研究方向，强调利用CRISPR筛选、单细胞测序和人工智能等先进技术来发现新靶点及治疗策略。为DDR相关耐药困局提供了理论依据，具有重要的科研与临床意义。

  本研究系统梳理了DNA损伤应答（DDR）在肿瘤耐药形成与克服中的多重机制。研究指出，肿瘤细胞通过“修—停—躲”三类路径重塑对治疗的适应：一方面，HR、NHEJ、BER、NER、FA、TLS等修复通路与ATR/CHK1、ATM/CHK2检查点协同，快速清除化疗、放疗与靶向治疗诱导的损伤；另一方面，复制应激缓解与细胞周期重编程为癌细胞争取修复窗口。特别是在PARP抑制剂背景下，我们凝练出五大耐药轴线：同源重组（HR）功能恢复、PARP1/ PARG相关改变、复制叉稳定化、NHEJ抑制导致HR偏向，以及药物外排增强，并在泛癌种层面映射其分子图谱与耐药性节点。

此外，本文整合了高质量临床试验与荟萃分析证据，并以表格化方式呈现主要DDR抑制剂（PARP、ATR、CHK1、DNA-PK、POLQ/WEE1等）的适应症、疗效指标与正在进行的临床试验；同步总结可转化生物标志物及液体活检在动态监测复发/复转突变中的应用，提出“分层—监测—适应”闭环的精准用药框架。团队也强调了当前局限：修复网络冗余导致单一靶点易被绕开，毒性与治疗指数界限窄，跨平台HRD与NER功能测定尚未标准化。为此，文中提出了面向临床的解决路径：基于功能读出与ctDNA的自适应给药，DDR联合放化疗的机制导向合作，ERCC1-XPF/REV1-Polζ/Polθ等新一代抑制剂开发与递送优化，以及利用CRISPR筛选与多组学-AI模型发掘“下一代”合成致死配对。总体而言，本综述从机制—证据—转化的全链路出发，为DDR靶向治疗在泛癌种耐药管理中的临床落地提供了可操作的路线图。

本研究由学校附属无锡医院金春晖主任、香港中文大学冼彥芳助理教授、南京中医药大学孙东东教授等担任通讯作者，附属无锡医院朱恒舟博士等作为第一作者。2024年底无锡市政府与学校签署“府校合作协议”以来，附属无锡医院充分利用学校优质科研资源，积极发挥联合实验室“粘合剂”作用，实施“PI+团队+平台”的有组织科研组织模式，为临床科研骨干创造良好的科研环境。下一步医院将以此为契机，持续推进高质量科研成果实现新突破。

图文来源：附属无锡医院