近日，我校江苏省中药功效物质重点实验室胡立宏教授团队与复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员团队在蜂胶抗糖尿病药效物质与作用机制方面取得重要进展，首次发现蜂胶量丰成分阿匹地灵C（Artepillin C）通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果。上述成果发表在国际知名学术期刊Nature Communications（IF=14.919，中科院一区）上，胡立宏教授、刘浥教授和柳红研究员为该论文的共同通讯作者。

        胡立宏教授领衔的中药功效物质重点实验室多年来基于中药药性理论和临床实践，以中药量丰成分为切入点，在中药药效物质发现、改造与成药性研究方面开展大量工作。通过文献比对和多品种研究实践，发现相较于低含量或微量成分，特征性的量丰成分更可能是中药发挥传统功效的主要物质基础，在药效机制方面具备更强的“显性”优势。此外，中药量丰成分取材丰富，便于开展成药性优化和药物开发，是充分体现中医药原创优势，开展中国特色新药创制研究的宝贵战略资源。实验室最近连续报道了常用清热解毒中药忍冬Lonicera japonica Thunb.抗UC的药效物质为其量丰成分忍冬苷（Acta Pharm. Sin. B，2021，11: 2880.）、清热中药风轮菜Clinopodium chinensis （Benth.）O. Kuntze抗UC药效物质基础为其量丰成分香蜂草苷（Pharmacol. Res.，2021，169: 105613.）。

图1. 蜂胶药效物质Artepillin C、结构优化先导物A57的药效学评价及其作用机制

       作为药食同源的中药蜂胶，具有补虚弱，化浊脂，止消渴等功效，大量非规范临床试验和药理研究显示蜂胶具有良好的降血糖活性，但其药效物质基础尚未得到完全阐明。研究团队发现，在高脂饮食喂养小鼠模型上蜂胶提取物表现出显著的降血糖活性，并对糖异生酶的表达有强抑制作用；在细胞上能有效抑制CREB/CRTC2的结合。选取蜂胶含量最高的阿匹地灵C（Artepillin C）进行体内药效学评价，发现阿匹地灵C能显著降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低体内的血脂水平，抑制体重增长，并且能抑制糖异生相关酶的表达；进一步研究发现阿匹地灵C通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果；在此基础上通过结构优化获得活性更强的药物候选物A57。

       该研究工作为蜂胶有效治疗糖尿病提供了科学依据，为空腹血糖治疗效果不佳的糖尿病患者提供了新靶标和新治疗策略，为开发具有我国自主知识产权的糖尿病药物研究奠定了研究基础。

       该研究得到了国家自然科学基金项目（No. 82073719; No. 81773596），江苏省双创团队、双创人才（No. 20180826），江苏省高校自然科学基金项目（No. 18KJA360010）的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27533-9

A Propolis-Derived Small Molecule Ameliorates Metabolic Syndrome in Obese Mice by Targeting the CREB/CRTC2 Transcriptional Complex

Yaqiong Chen^#, Jiang Wang ^#, Yibing Wang, Pengfei Wang, Zan Zhou, Rong Wu, Qian Xu, Hanyun You, Yaxin Liu, Lei Wang, Lingqin Zhou, Yuting Wu, Lihong Hu*, Hong Liu, * and Yi Liu.* 

Nature Communications, 2022, 13, 246.