2021年11月4日，药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 7.446，JCR分区：Q1）在线发表了我校药学院胡立宏教授团队的最新研究成果“Discovery of (Z)‑1-(3-((1H‑Pyrrol-2-yl)methylene)-2-oxoindolin-6-yl)-3-(isoxazol-3-yl)urea Derivatives as Novel and Orally Highly Effective CSF-1R Inhibitors for Potential Colorectal Cancer Immunotherapy”。该工作是在前期研究基础上（J. Med. Chem. 2021, 64, 4870-4890.）的又一次新突破，通过对老药Sunitinib进一步的二次开发，发现了一种对结直肠癌具有显著疗效的新型CSF-1R抑制剂，并揭示了其抗肿瘤免疫调节机制。青年教师吕祁和博士生潘祥、研究生王丹为本文的共同第一作者，胡立宏教授和王均伟副教授为本文的共同通讯作者。

胡立宏教授团队近年来一直致力于老药的二次开发，前期研究通过对老药Sunitinib的二次开发已经获得了一种新型FLT3抑制剂XY0206，目前正在进行复发性/难治性急性髓性白血病的临床试验（NCT04471064），初步临床试验结果显示，药物候选物XY0206对FLT3野生型和突变型具有近50%的完全缓解率，有望产生显著的社会效应和经济效益。Sunitinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了特异性抑制FLT3、c-Kit、PDGFRα/β，对CSF-1R也表现出中等的抑制活性。在Sunitinib结构基础上，通过基于CSF-1R结构的合理药物设计，该团队获得了一种结构新颖的高活性CSF-1R抑制剂21。化合物21在C57BL/6小鼠结直肠模型上可以显著抑制肿瘤的生长，同等剂量下的抑瘤效果显著优于上市药物PLX3397。作用机制研究表明，化合物21是通过抑制巨噬细胞向肿瘤细胞趋化，诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞向M1表型再极化，实现对肿瘤的免疫治疗。目前大多数开发中的CSF-1R抑制剂作为单一疗法对实体肿瘤的效果有限，特别在结直肠癌的治疗方面尚未取得突破。相关研究已申请发明专利，该团队的研究发现有望为结直肠癌等实体瘤高效、精准的免疫治疗提供新的候选药物。

       该研究得到了国家自然科学基金（82173664, 81803342, 81903885）、江苏省自然科学基金（BK20180826）和江苏省双创团队、双创人才等项目的资助。