近日，南京中医药大学刘武昆课题组在Journal of Medicinal Chemistry在线发表了文章：“Halo and Pseudohalo Gold(I)-NHC Complexes Derived from 4,5-Diarylimidazoles with Excellent in Vitro and in Vivo Anticancer Activity Against HCC”。（全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00257 ）本研究设计合成了一系列具有较好的抗肝癌活性的（NHC-Au-X）金化合物，并探讨了其在抑制氧化还原系统和治疗肝癌中的作用机制。博士研究生卞勉励和硕士研究生樊荣为文章的共同第一作者，刘武昆为本文的通讯作者。

硫氧还蛋白还原酶 (thioredoxin reductase, TrxR) 作为氧化还原控制系统的主要调节器，其C末端存在裸露的高活性硒醇基，具有较低的pKa，易与亲电试剂发生反应。抑制TrxR活性可刺激ROS的产生，扰乱细胞氧化还原稳态。该论文详细探讨了活性化合物（NHC-Au-I）通过抑制TrxR活性，调节细胞内氧化还原稳态，发挥抗肝癌的作用。体内实验研究发现，该化合物对免疫缺陷裸鼠的抑瘤率达75.7%，优于顺铂阳性对照组（44.4%），且显著改善CCl₄诱导的慢性肝损伤及炎症反应。进一步研究发现，化合物在体内外均能抑制TrxR的表达，并将HepG2肝癌细胞阻滞在细胞分裂的G2/M期，诱导活性氧（ROS）的产生及线粒体损伤，促进HepG2细胞的凋亡。

此外，课题组近期还在Coordination Chemistry Reviews（IF = 15.367）上发表了题为“Advances in alkynyl gold complexes for use as potential anticancer agents”的综述文章（全文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccr.2020.213492 ）。博士研究生杨志斌和硕士研究生蒋桂枝为文章的共同第一作者，刘武昆为本文的通讯作者。

金化合物治疗各种疾病具有悠久的历史，如含硫醇配体的葡糖硫金（Solganol）、金硫丁二钠（Myocrisin）、金硫代硫酸钠（Sanocrysin）、金硫代丙醇磺酸钠（Allocrysin）和金诺芬（Auranofin）等作为抗关节炎药物已在临床上使用多年。近年来，基于贵金属“金”的抗肿瘤金属配合物因其独特的化学性质和强大的抗增殖能力而受到药物化学工作者的广泛关注。在各类型的金配合物中，具有R-C≡C-Au-L结构的炔基金化合物通常都能表现出显著抗肿瘤活性和稳定性。其中，配体的变化可导致炔基金化合物的生物性质多样性，它们的作用机制主要包含了一种或多种过程，包括抑制TrxR、DNA的破坏、细胞周期阻滞和凋亡诱导等。该论文全面、系统的总结了包括课题组在内的，近年来已发表的炔基金化合物的抗肿瘤活性、构效关系以及作用机制等的研究进展。

刘武昆课题组主要从事靶向金类 TrxR 抑制剂的设计、合成及抗肿瘤作用研究，近期成果已在Journal of Medicinal Chemistry（2019, 62: 7309-7321）、European Journal of Medicinal Chemistry（2020, 193: 112234; 2019, 183: 111721）和Chemistry–A European Journal（2020, 26: 7092）和化学通报（2020, 83: 308-317）上发表。

该系列研究受到国家自然科学基金青年科学基金项目（81703337）、江苏特聘教授项目、南京大学配位化学国家重点实验室开放课题项目和中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室开放课题项目等经费的资助。