南京中医药大学曹鹏课题组在《Cancer Research》上发表天然产物选择性抑制肿瘤研究的新进展

近日，我校第三临床医学院、附属省中西医结合医院曹鹏课题组发现了靶向硫氧还蛋白系统的抗肿瘤天然产物Isoforrestin A，并揭示了Isoforrestin A的作用机制和作用靶点，该研究成果于2017年2月15日正式发表于美国癌症研究协会（AACR）出版的国际知名期刊《Cancer Research》（肿瘤学1区期刊，IF：8.556）。
      细胞内氧化还原平衡的维持对于细胞的正常生长至关重要，硫氧化蛋白Trx1在调节细胞内的氧化还原平衡、调控肿瘤发生发展中发挥着关键作用，是肿瘤治疗的重要靶点。由于Trx1蛋白分子量小，活性位点单一，其选择性抑制剂的筛选和设计一直是一个难题。
      针对这一挑战，曹鹏研究团队与中科院昆明植物研究所孙汉董院士课题组合作开展了深入的学科交叉研究，从紫萼香茶菜（原变种）（Isodon forrestii var. forrestii）中发现了一个新的、多乙酰基氧化的对映-贝壳杉烷型二萜Isoforretin A（图1）；该化合物能迅速引起多种肿瘤细胞内活性氧水平的增加，诱导DNA损伤及细胞凋亡，同时其对正常细胞没有明显毒性；进一步发现是一个全新机制的Trx1选择性抑制剂：Isoforrestin A通过迈克尔加成反应直接与Trx1活性位点的两个重要氨基酸Cys32和Cys35共价结合来抑制Trx1的活性（图2）；Isoforrestin A在肿瘤细胞和小鼠肿瘤模型中均展现出显著的抗肿瘤作用，且对小鼠重要脏器没有明显毒性。这一研究在筛选天然产物靶向氧化还原信号通路方面实现了重要突破，为利用化学生物学手段研究Trx1抑制剂及抗肿瘤作用提供了新思路。
      该论文由孙晓艳助理研究员和汪伟光副研究员为共同第一作者，曹鹏研究员与普建新研究员为共同通讯作者，南京中医药大学为第一署名单位。该研究工作得到了江苏高校优势学科建设工程项目，国家自然科学基金（81622048）和国家自然科学基金-云南联合基金项目（U1302223）的支持。
      文章链接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/4/926.article-info

图1：从紫萼香茶菜（原变种）中发现全新的对映-贝壳杉烷型二萜Isoforretin A

图2：分子对接预测和质谱鉴定Isoforretin A与Trx1蛋白的Cys32和Cys35位点直接结合